一文读懂 黑色素瘤的（新）常规治疗

丹麦诊断核算研究者所的 van Zeijl 近期对前列腺癌的（上新）专门设计病患完毕了管理系统综述，文章刊发在 European Journal of Surgical Oncology。

中欧每年有余人死于前列腺癌，其发病率仍逐年增长，现在 IIa-c 期和 III 期病患者的 5 年求准确率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患者的 1 年求准确率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患者，外科手术仍是病患的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用外科手术都很难进一步提很高求准确率，必须充分借助专门设计病患手段。

管理系统靶向病患和致病疗法已被证实有效，研究者者检索了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可动手术前列腺癌的关的 II/III 期诊断测试，以检验（上新）专门设计病患对很替代性前列腺癌的。

专门设计病患

专门设计病患的诊断测试主要集当中在移出淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求准确率 ≤ 50% 的 III 期术后的病患者，部分诊断测试针对很替代性 II 期病患者或 IV 期病患者。病患方式包括化学疗法、致病病患、介导、本品、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 抗击病原体（参看图 1）。

图 1 前列腺癌管理系统病患的发展

1． 化学疗法

尽管反可不率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移出性前列腺癌的标准病患方案，当中位求生存为 5.6～11 年底。由于既往研究者样本量较少，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究者。

2． 致病病患

致病疗法是通过启动时病患者致病管理系统、增强致病可不答来对抗击结核病，运常用无疑良好。由于前列腺癌是致病原性最强的结核病之一，近数十年该科技领域研究者广泛， 1995 年介导 a（IFNa）被准许常用专门设计病患，2011 年开始致病缓冲区抗击病原体逐渐兴起，这些致病疗法有更很高的反可不率、更长的无病求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 介导

IFNa 病患当中后期前列腺癌的效果并未得到证实，FDA 准许 IFNa 常用专门设计病患是基于 1995 加拿大东部协作组的一项随机折衷 测试（RCT），该测试结果显示很高低剂量 IFNa 并不需要延展无复发求生存（RFS）和 OS，但该研究者的样本量相比较较少（n = 280）且研究者结果显示本品刺激性很强。在此之后的 RCTs 和其他研究者都未能证实 IFNa 能延展远期无移出求生存（DMFS）和 OS。

该本品依赖于争议的另一个原因就是其严重的刺激性依赖性严重降低了病患者的求生存准确性。预见研究者可不致力于辨认受益于 IFN 病患的亚组一些人，以避免无获益一些人放弃故意的病患。现在发现聚乙二醇（IFN-a-2b）却是能延展 IIb/III-N1 期和呼吸道标准型病患者的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在完毕或已完毕的很替代性前列腺癌专门设计病患的 III 期诊断测试

1NCT01502696分期T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b折衷观察性研究者往北OS, RFS, QoL, 刺激性精神状态R完毕小时20202NCT01274338分期

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹唑

折衷1年很高低剂量合并IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 刺激性

精神状态

C

完毕小时

2018

3

NCT00636168

分期

III

样本量

951

处置

3 年伊匹唑

折衷

CPA

往北

OS, RFS, QoL, 刺激性

精神状态

F

完毕小时

2015

4

NCT02506153

分期

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母唑

折衷

1 年很高低剂量合并 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 刺激性

精神状态

R

完毕小时

2020

5NCT02362594分期

III

样本量

900

处置

1 年帕母唑

折衷

CPA

往北

OS, RFS

精神状态

R

完毕小时

2023

6

NCT02388906

分期

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹唑和CPA匹配纳武唑

折衷

1 年纳武唑和CPA匹配伊匹唑

往北

OS, RFS

精神状态

C

完毕小时

2019

7

NCT01667419

分期

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

折衷

CPA

往北

OS, RFS, QoL, 安全性

精神状态

C

完毕小时

2020

8

NCT01682083

分期

III

样本量

852

处置

1 年曾达拉菲尼或曲美替尼

折衷

CPA

往北

OS, RFS, 安全性

精神状态

C

完毕小时

2018

备注

R-征募，C-停止使用，F-完毕，PEG-聚乙二醇化，IFN-介导，

OS-总求生存，RFS-无复发求生存，QoL-求生存病患

2) 本品

前列腺癌本品可作常用经常性的致病反可不以阻止移出。前列腺癌巨噬细胞表曾达多种各不相同的关的抗击原，最理想的本品是能构成所有关的抗击原供抗击原递呈巨噬细胞（APC）辨认并作常用充分的致病可不答。一时期抗击原一般而言和作常用的致病出现异常相比较较弱，此时本品可能更好地造就依赖性。

借助自体巨噬细胞诱发的本品是典标准型的个体化病患，但制备这些本品耗时很长，这给同种除去本品的运常用埋没了空间。既往诊断测试结果显示现在的同种除去本品的欠佳，有些甚至可能有害，而自体本品无疑良好，2014 年 Wilgenhof 等借助自体棒状状巨噬细胞（DC）病患 III/IV 期术后病患者，6.4 年当中位随访期过后有 1/3 病患者无病求生存且超过 50% 的病患者存活。

3) 抗击 CTLA-4 抗击体

巨噬细胞刺激性 T 巨噬细胞关的抗击原 4（CTLA-4）是致病缓冲区细胞因子抗击病原体，CTLA-4 转化 APC 能出现异常 T 巨噬细胞功能，进而遏制病患者自身的致病反可不。伊匹唑可以阻断 CTLA-4 依赖性，促进 T 巨噬细胞转化和增殖。诊断外科需要警惕伊匹唑的阿司匹林，最常用的连带反可不包括发烧、结肠炎、甲状腺管理系统副反可不（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度眩晕。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 除此以外结果显示伊匹唑显著提很高 III-IV 期病患者当中位 OS，28.5% 的病患者营养不良得到了操控。因此中欧药品管理局（EMA）于 2011 年准许伊匹唑常用 III 和 IV 期不应动手术前列腺癌病患者的病患。现在有数项诊断测试仍在完毕，以研究者各不相同低剂量伊匹唑针对各不相同分期病患者的。

4) 抗击 PD-1 抗击体

程序性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 相近，也是巨噬细胞表面的 T 巨噬细胞共出现异常细胞因子。正常组织当中 PD-1 与其配体 PD-L1 转化后并不需要出现异常过度的致病可不答，维持致病耐受。前列腺癌巨噬细胞表曾达 PD-L1 并不需要出现异常 T 巨噬细胞转化和增殖，抗击 PD-1 抗击体并不需要阻断这一依赖性。

相比伊匹唑，抗击 PD-1 抗击体的阿司匹林较少牵涉到但刺激性十分，主要的阿司匹林包括发烧、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、甲状腺营养不良、性营养不良、高血压减退以及皮疹、瘙痒症等皮揣刺激性反可不。

2015 年 EMA 准许抗击 PD-1 抗击体纳武唑和帕母唑常用病患不应动手术的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，年初 FDA 准许为首运常用纳武唑和伊匹唑病患当中后期前列腺癌。研究者证实纳武唑显著提很高 BRAF 野生标准型病患者的 OS 和 PFS，随后科研人员着手了数项关的诊断测试比较抗击 PD-1 抗击体与抗击 CTLA-4 抗击体或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 抗击体常用可动手术当中后期前列腺癌病患者的，现在测试仍在完毕。

5) BRAF 和 MEK 抗击病原体

约 50% 的前列腺癌病患者依赖于 BRAF 性状，性状与湿热有关。启动时的苏氨酸激酶 BRAF 通过启动时丝裂原转化腺苷（MAPK）通路在巨噬细胞增殖当中造就重要依赖性，而 MEK 是 MAPK 通路当中游的酪氨酸激酶。

研究者结果显示 BRAF 抗击病原体威罗菲尼和曾达拉菲尼并不需要出现异常 III-IV 期 BRAF 性状的病患者诱发强烈的可不答，但 6～8 年底后病患者会经常出现耐药和营养不良成效，这种耐药部分是由于 BRAF 再启动时或 MEK 性状（参看图 2）。

为首运常用 BRAF 抗击病原体和 MEK 抗击病原体并不需要延展 PFS 和 OS，增加反可不率。常用的本品副反可不包括关节痛、眩晕、脱发、恶心和发烧，BRAF 抗击病原体还能出现异常揣损害，如皮疹、荧光、过度角化，甚至皮揣。

图 2 BRAF 抗击病原体牵涉到耐药的法则

上新专门设计病患

上新专门设计病患不仅能改善实体的病症，还能提很高外科手术动手术率和局部操控率，其并不需要通过监测反可不和术后病理完毕检验，对上新专门设计病患不应不答的病患者可以改用更合适的处置。很替代性前列腺癌的上新专门设计病患还处在一时期阶段，以致病病患为主，包括介导、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 抗击病原体、T-VEC，关的诊断测试仍在完毕当中。

（T-VEC 是一种溶瘤病原体，2016 年被准许常用病患当中后期前列腺癌。T-VEC 并不需要在巨噬细胞当中复制并焦虑这些巨噬细胞诱发粒巨噬细胞-巨噬巨噬细胞集落焦虑因子（GM-CSF），当这些巨噬细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（上新）专门设计病患在当中后期前列腺癌的良好引起了广泛的关注，大家都在翘首期盼 III 期诊断测试的实验者结果，鉴于前期测试观察到的连带事件严重影响病患者穷困准确性，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生存准确性的检验。

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总编： 汪宇慧