一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助疗程

西班牙临床审计研究者中心的 van Zeijl 多达期对癌症的（新近）常规外科手术顺利启动了压制系统综述，文章刊登在 European Journal of Surgical Oncology。

中欧每年有数万人死于癌症，其发眼疾仍逐年增长，在此之前 IIa-c 期和 III 期高血压的 5 年求生率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期高血压的 1 年求生率为 35～62%。对于 I-IIIb 期高血压，手术仍是外科手术的基石，但实际上改进术式，仅仅采用手术都很难进一步提高求生率，必须借助常规外科手术技术手段。

压制系统靶向外科手术和免疫球蛋白疗法已被证明有效，科学家链接了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可缝合癌症的方面 II/III 期放射治疗，以评估（新近）常规外科手术对高风险癌症的。

常规外科手术

常规外科手术的放射治疗主要集中的在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生率 ≤ 50% 的 III 期术后的高血压，部分放射治疗针对高风险 II 期高血压或 IV 期高血压。外科手术技术手段包括放射治疗、免疫球蛋白外科手术、趋化因子、抗生素、抑制 CTLA-4 抑制体、抑制 PD-1 抑制体、BRAF 和 MEK 抑制眼疾毒（请注意由此可知 1）。

由此可知 1 癌症压制系统外科手术的演进

1． 放射治疗

尽管反理应率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移普遍性癌症的标准外科手术解决方案，中的位求生为 5.6～11 月。由于既往研究者样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究者。

2． 免疫球蛋白外科手术

免疫球蛋白疗法是通过抑制高血压免疫球蛋白压制系统、增强免疫球蛋白理应答来对抑制癌症，理广泛应用脆弱性良好。由于癌症是免疫球蛋白原普遍性旗鼓相当的癌症之一，多达数十年该领域研究者广泛， 1995 年趋化因子 a（IFNa）被同意运用于常规外科手术，2011 年开始免疫球蛋白检查点抑制眼疾毒逐渐发端，这些免疫球蛋白疗法有更高的反理应率、更长的无眼疾求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 趋化因子

IFNa 外科手术更早癌症的效果仍未给与证明，FDA 同意 IFNa 运用于常规外科手术是基于 1995 美国中的南部协作组的一项随机印证 飞行测试（RCT），该飞行测试表明高静脉注射 IFNa 必需缩短无复暴发存（RFS）和 OS，但该研究者的样本量比较较小（n = 280）且研究者表明口服毒普遍性极强。之后的 RCTs 和其他研究者都未能证明 IFNa 能缩短远期无转移求生（DMFS）和 OS。

该口服存有疑问的另一个原因就是其严重的毒普遍性起到严重降低了高血压的求生低质量。未来研究者理应致力于识别系统受益于 IFN 外科手术的亚组许多人，以避免无获益许多人接受不必要的外科手术。在此之前发现树脂（IFN-a-2b）似乎能缩短 IIb/III-N1 期和溃疡型高血压的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在顺利启动或已启动的高风险癌症常规外科手术的 III 期放射治疗

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b印证注意到普遍性研究者起始站OS, RFS, QoL, 毒普遍性精神状态R启动时长20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹单抑制

印证1年高静脉注射重组IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 毒普遍性

精神状态

C

启动时长

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹单抑制

印证

低剂量

起始站

OS, RFS, QoL, 毒普遍性

精神状态

F

启动时长

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母单抑制

印证

1 年高静脉注射重组 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 毒普遍性

精神状态

R

启动时长

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母单抑制

印证

低剂量

起始站

OS, RFS

精神状态

R

启动时长

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹单抑制和低剂量匹配纳武单抑制

印证

1 年纳武单抑制和低剂量匹配伊匹单抑制

起始站

OS, RFS

精神状态

C

启动时长

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

印证

低剂量

起始站

OS, RFS, QoL, 安全普遍性

精神状态

C

启动时长

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

解决问题

1 年达拉菲尼或曲美替尼

印证

低剂量

起始站

OS, RFS, 安全普遍性

精神状态

C

启动时长

2018

备注

R-招聘，C-关闭，F-启动，PEG-树脂化，IFN-趋化因子，

OS-总求生，RFS-无复暴发存，QoL-求生外科手术

2) 抗生素

癌症抗生素可正向持续普遍性的免疫球蛋白反理应以阻止转移。癌症蛋白质表达多种各有不同的方面抑制原，最理想的抗生素是能包含所有方面抑制原供抑制原递呈蛋白质（APC）识别系统并正向确实的免疫球蛋白理应答。20世纪抑制原异质普遍性和正向的免疫球蛋白抑制比较较弱，此时抗生素可能更好地起到起到。

利用complex蛋白质显现出的抗生素是典型的空无外科手术，但制备这些抗生素耗时很长，这给同种异体抗生素的理广泛应用遗留下了空间。既往放射治疗表明在此之前的同种异体抗生素的极差，有些甚至可能有害，而complex抗生素脆弱性良好，2014 年 Wilgenhof 等利用自胚胎体状蛋白质（DC）外科手术 III/IV 期术后高血压，6.4 年中的位随访期过后有 1/3 高血压无眼疾求生且超过 50% 的高血压活。

3) 抑制 CTLA-4 抑制体

蛋白质毒普遍性 T 蛋白质方面抑制原 4（CTLA-4）是免疫球蛋白检查点受体抑制眼疾毒，CTLA-4 为基础 APC 能抑制 T 蛋白质新功能，进而削弱高血压自身的免疫球蛋白反理应。伊匹单抑制可以阻断 CTLA-4 起到，促进 T 蛋白质抑制和增殖。临床医师需要担忧伊匹单抑制的副起到，最相似的不良反理应包括眼疾症、结肠炎、生理压制系统副反理应（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度眩晕。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均表明伊匹单抑制显著提高 III-IV 期高血压中的位 OS，28.5% 的高血压疾眼疾给与了压制。因此中欧药品管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹单抑制运用于 III 和 IV 期不可缝合癌症高血压的外科手术。在此之前有数项放射治疗仍在顺利启动，以研究者各有不同静脉注射伊匹单抑制针对各有不同分段高血压的。

4) 抑制 PD-1 抑制体

程序普遍性遇害蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白质表面的 T 蛋白质共抑制受体。也就是说组织中的 PD-1 与其配体 PD-L1 为基础后必需抑制过度的免疫球蛋白理应答，维持免疫球蛋白耐受。癌症蛋白质表达 PD-L1 必需抑制 T 蛋白质抑制和增殖，抑制 PD-1 抑制体必需阻断这一起到。

相比伊匹单抑制，抑制 PD-1 抑制体的副起到较少暴发但毒普遍性相当，主要的副起到包括眼疾症、结肠炎、HIV甚至肝衰竭、生理疾眼疾、原发性、肾新功能减退以及皮疹、瘙痒症等皮肤毒普遍性反理应。

2015 年 EMA 同意抑制 PD-1 抑制体纳武单抑制和帕母单抑制运用于外科手术不可缝合的 IIIc 和 IV 期癌症，同年 FDA 同意倡议理广泛应用纳武单抑制和伊匹单抑制外科手术更早癌症。研究者证明纳武单抑制显著提高 BRAF 野生型高血压的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项方面放射治疗比较抑制 PD-1 抑制体与抑制 CTLA-4 抑制体或 IFNa 的，以及抑制 PD-1 抑制体运用于可缝合更早癌症高血压的，在此之前飞行测试仍在顺利启动。

5) BRAF 和 MEK 抑制眼疾毒

共约 50% 的癌症高血压存有 BRAF 变异，变异与日照有关。抑制的糖类丝氨酸 BRAF 通过抑制丝裂原抑制蛋白丝氨酸（MAPK）通路在表征中的起到重要起到，而 MEK 是 MAPK 通路上游的酪氨酸丝氨酸。

研究者表明 BRAF 抑制眼疾毒威罗菲尼和达拉菲尼必需持续性 III-IV 期 BRAF 变异的高血压显现出强烈的理应答，但 6～8 月后高血压会显现出来细菌性和疾眼疾困难重重，这种细菌性部分是由于 BRAF 如此一来抑制或 MEK 变异（请注意由此可知 2）。

倡议理广泛应用 BRAF 抑制眼疾毒和 MEK 抑制眼疾毒必需缩短 PFS 和 OS，增加反理应率。相似的口服副反理应包括腹水、眩晕、脱发、眩晕和眼疾症，BRAF 抑制眼疾毒还能持续性肤受到影响，如皮疹、光敏、过度基底，甚至皮肤。

由此可知 2 BRAF 抑制眼疾毒暴发细菌性的物理现象

新近常规外科手术

新近常规外科手术不仅能改善实质上的预后，还能提高手术缝合率和局部压制率，其必需通过监测反理应和术后眼疾理顺利启动评估，对新近常规外科手术不理应答的高血压可以改用更恰当的解决问题。高风险癌症的新近常规外科手术还处在20世纪阶段，以免疫球蛋白外科手术为主，包括趋化因子、抑制 CTLA-4 抑制体、抑制 PD-1 抑制体、BRAF 和 MEK 抑制眼疾毒、T-VEC，方面放射治疗仍在顺利启动中的。

（T-VEC 是一种溶瘤眼疾毒，2016 年被同意运用于外科手术更早癌症。T-VEC 必需在蛋白质中的复制并刺激这些蛋白质显现出粒蛋白质-巨噬蛋白质高井刺激因子（GM-CSF），当这些蛋白质裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新近）常规外科手术在更早癌症的良好引起了广泛的高度重视，大家都在翘首渴望 III 期放射治疗的验证结果，鉴于末期飞行测试注意到到的不良事件受到破坏高血压孤独低质量，在高度重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生低质量的评估。

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编辑： 汪宇慧